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        藥物警戒快訊 第8期(總第220期)
        發布時間 : 2021-09-02 10:24    點擊量:

        內容提要

          美國刪除他汀類藥物孕婦禁用的警示信息但仍建議妊娠期停用他汀類藥物

          EMA就維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病患者中的腫瘤溶解綜合征風險發布致醫務人員函

          英國警示CDK4/6抑制劑可引起間質性肺病和肺炎

          加拿大提示妊娠20周以上使用非甾體抗炎藥或可致未出生嬰兒腎臟損害風險

          澳大利亞發布關于哌甲酯妊娠期間使用相關警示信息


        美國刪除他汀類藥物孕婦禁用的警示信息但仍建議妊娠期停用他汀類藥物

          2021年7月26日,美國食品藥品管理局(FDA)要求取消對懷孕期間使用他汀類降脂藥的最高級別警告;盡管發生了變化,但大多數患者在得知懷孕后仍應停止服用他汀類藥物。FDA對所有可用數據進行了全面審查,并要求他汀類藥物制造商對藥品處方信息進行更新,包括更新所有處方藥說明書中的懷孕和母乳喂養信息。

          患者服用他汀類藥物時不應哺乳,因為藥物可能會進入乳汁并對嬰兒構成風險。大多數人可以暫時停用他汀類藥物,直到母乳喂養結束。然而需要持續使用他汀類藥物的患者,不應進行母乳喂養,可以使用嬰兒配方奶粉或其他替代品。

          FDA要求修改整個他汀類藥物處方信息中有關妊娠期使用的信息,這些修改包括取消在所有懷孕患者中使用這類藥物的禁忌。禁忌項是 FDA 最高級別的警告,只有在該藥物風險明顯超過了任何可能的獲益不允許使用時才會添加。因為在一小群非常高風險的孕婦中他汀類藥物的獲益包括可以預防嚴重或可能致命的事件,所以在所有孕婦中禁用這些藥物是不合適的。

          FDA 預計取消禁忌癥將使醫務人員和患者能夠就藥品獲益和風險做出個人決定,特別是對于那些心臟病發作或中風風險非常高的人,包括患有純合性家族性高膽固醇血癥的患者和以前曾有過心臟病發作或中風的患者。他汀類藥物可安全用于未懷孕但可能懷孕的患者。

          FDA批準的在美國上市的他汀類藥物包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

          FDA 審查了過去數十年來在孕婦中使用他汀類藥物的病例系列和前瞻性及回顧性觀察隊列研究數據。多項大型、設計良好的對照觀察性研究并未發現妊娠期使用他汀類藥物與主要出生缺陷增加相關。最近的 2015 年醫療補助隊列關聯研究將1,152 名暴露于他汀類藥物的孕婦與 886,996 名對照進行了對比,在對潛在混雜因素進行調整后,未發現在妊娠前三個月使用他汀類藥物有顯著的致畸作用。這項研究使用基于傾向評分的方法來控制產婦的年齡、糖尿病、高血壓、肥胖癥以及酒精和煙草使用情況,在控制混雜因素后,尤其是存在既往糖尿病的情況下,在懷孕前3個月使用他汀類藥物組和未使用他汀類藥物組之間先天性畸形的相對風險為1.07(95% 置信區間 (CI) 0.85 至 1.37)。在考慮混雜因素后,經評估任何器官特異性畸形都沒有統計學上的顯著增加。在大多數懷孕情況中,他汀類藥物治療是在懷孕前就開始的,并在確定懷孕前三個月的某個時間點停止。該研究的局限性包括依賴醫生編碼來定義是否存在畸形、缺乏對某些混雜因素(如體重指數)的控制、使用處方配藥來驗證是否使用他汀類藥物,以及缺乏死胎的信息。

          已發表的孕婦使用他汀類藥物的前瞻性和回顧性觀察性隊列研究數據顯示,沒有充分的證據證明存在與藥物相關的流產風險。許多較早的研究沒有報告或討論流產率;然而,有三項研究在其分析中納入了流產,并且在對混雜因素進行調整后并未發現風險增加。2009 年,McGrogan 等人報告了調整后的終止妊娠風險比為2.48(95% CI 1.65-3.73)。然而,這項研究沒有區分選擇性終止妊娠和流產,并且在一項針對懷孕期間接觸禁忌藥物孕婦的研究中,預計選擇性終止妊娠的比率會增加。在一項針對孕婦服用他汀類藥物的六項小型觀察性研究的薈萃分析中,Zarek等人報告流產的風險比為1.35(95% CI 1.04-1.75)。然而,分析中包含的許多研究(包括 McGrogan 2009 年的研究)都較早,也沒有控制那些已知的會增加流產風險的多個混雜因素。2017年,McGrogan 等人發表了一項回顧性隊列研究,專門將胎兒流產作為主要研究結局,作者比較了281名服用他汀類藥物的孕婦與 2,643 名對照組,隊列匹配了母親的年齡、糖尿病、高血壓和體重指數,并使用自由文本來幫助識別流產類型(即流產與選擇性終止),他們發現他汀類藥物暴露組的流產率為25%,而對照組為21%,調整后的風險比為1.64(95% CI 1.1-2.46)。盡管試圖控制糖尿病的存在,但作者承認可能仍然存在一些混淆因素,因為該研究沒有控制糖尿病的類型或嚴重程度,這會影響流產率。他們還認識到基于懷孕期間改變的行為模式,對吸煙和飲酒的遺留錯誤分類也可能存在。

          FDA 還重新審查了他汀類藥物開發項目的非臨床數據。全部數據表明他汀類藥物導致畸形或胚胎胎兒致死的可能性有限,并且在人類胚胎胎兒發育期間及產前和產后期間影響神經系統發育的可能性有限。

          給患者的信息

          * FDA 已要求他汀類降脂藥制造商在當前的處方信息中刪除最高級別的警示信息,即妊娠期患者不應使用他汀類藥物。但大多數患者在得知自己懷孕后仍應停用他汀類藥物。

          * 在服用他汀類藥物時懷孕或疑似懷孕,請聯系醫務人員。醫務人員會建議是否應該停止服用該藥。

          * 如果沒有懷孕但可能懷孕,此時使用他汀類藥物是安全的。在知道自己懷孕之前服用他汀類藥物,一般不太可能傷害到胎兒。

          * 正在哺乳或計劃哺乳,請聯系醫務人員。不建議服用他汀類藥物的患者進行母乳喂養。醫務人員可以幫助確認母乳喂養還是需要繼續服用藥物將更有獲益。如果需要持續他汀類藥物治療,可以使用嬰兒配方奶粉和其他替代品。

          * 對于懷孕期間或哺乳期間使用的所有藥物,請咨詢醫務人員。

          給醫務人員的信息

          * FDA要求他汀類降脂藥造商刪除當前處方信息中包含的禁忌癥,即刪除他汀類藥物不得用于妊娠期患者的信息。

          * 醫務人員應停止對大多數懷孕患者他汀類藥物的治療。或者應考慮個體患者的持續治療需求,尤其是妊娠期心血管事件風險非常高的患者,例如純合性家族性高膽固醇血癥患者或已確診的心血管疾病患者。

          * 未懷孕但可能懷孕的患者使用他汀類藥物是安全的。告知懷孕早期意外暴露他汀類藥物的患者,這種情況不太可能對發育中的胎兒造成傷害。

          * 妊娠期一般不需要治療高脂血癥。動脈粥樣硬化是一個慢性過程,妊娠期暫時停用降脂藥物對大多數原發性高脂血癥患者長期治療的結局影響不大。

          * 目前沒有確切的證據證明他汀類藥物會導致流產。

          * 觀察性研究未發現在調整潛在混雜因素后,妊娠期間使用他汀類藥物會導致相關的出生缺陷增加。動物數據表明他汀類藥物導致畸形的可能性有限,影響發育中的神經系統或導致胚胎胎兒死亡的可能性有限。然而,他汀類藥物會減少膽固醇以及可能合成膽固醇的其他生物活性物質,因此,給孕婦服用他汀類藥物可能會對胎兒造成傷害。請告知孕婦這種潛在風險。

          * 一些他汀類藥物已被證明會經乳汁分泌,并且基于作用機制可能會對母乳喂養的嬰兒造成傷害。

          * 建議可能懷孕的患者及時將已知或疑似懷孕的情況告知醫務人員;如果患者正在母乳喂養或計劃母乳喂養,要跟患者討論是否需要暫停他汀類藥物治療。

        (美國食品藥品管理局FDA網站)

          原文鏈接:

          https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-removal-strongest-warning-against-using-cholesterol-lowering-statins-during-pregnancy

          

        EMA就維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病患者中的腫瘤溶解綜合征風險發布致醫務人員函


         歐洲藥品管理局(EMA)網站近期發布了維奈克拉薄膜衣片(venetoclax film coated tablets, 商品名:Venclyxto)的致醫務人員函,提醒醫務人員維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病患者(chronic lymphocytic leukaemia, CLL)中的腫瘤溶解綜合征(tumour lysis syndrome, TLS)風險。該函件的主要信息如下:

         摘要

          * 在維奈克拉片用藥患者中觀察到了TLS死亡病例,其中甚至有使用劑量滴定方案(dose-titration schedule)的最小劑量的患者;

          * TLS是維奈克拉的已知風險;

          * 所有用藥患者均需嚴格遵守產品特性概要(SmPC)中的劑量滴定方案和TLS風險最小化要求;

          * 所有處方醫生均需向用藥患者提供患者卡(patient card)。

         安全問題的背景信息

         維奈克拉是選擇性的B細胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白抑制劑,可恢復癌細胞的凋亡過程。維奈克拉可單獨或與利妥昔單抗聯合使用治療既往接受過治療的CLL成年患者,以及與奧妥珠單抗聯合使用治療此前未經治療的CLL患者。

         使用維奈克拉可導致腫瘤負荷快速減少,因此對于所有CLL患者而言,在開始用藥和劑量滴定階段均可帶來TLS風險。

         腫瘤體積的快速縮小會導致代謝異常,有時會進展為臨床毒性作用,包括腎功能不全、心律失常、癲癇和死亡(即臨床TLS)。在上市后環境中,接受維奈托克治療的CLL患者報告了TLS死亡病例。其中一些事件發生在接受單劑維奈克拉20mg(開始用藥和劑量滴定階段使用的最低劑量)的患者和TLS中低風險的患者中。

         已對SmPC進行修改以反映更新后的建議,強調所有CLL患者均需嚴格遵守 TLS風險最小化措施的重要性,無論其腫瘤負荷和其他TLS已知風險因素情況為何。

         為最小化CLL患者的TLS風險,處方醫生應做到:

          * 評估患者的TLS風險水平特定性因素,包括合并癥,特別是腎功能下降、腫瘤負荷和首次給藥前的脾腫大;

          * 在首次給藥前,對所有患者均進行預防性的水化和抗高尿酸血癥治療;

          * 監測血生化指標,開展腫瘤負荷分類評估;

          * 當血生化指標發生變化或出現提示與維奈克拉有關的TLS癥狀時,遵循推薦的用量調整方案和措施;

          * 為每位患者提供患者卡(患者卡將發放至處方醫生)。卡片內容將包括補水的重要性和TLS的癥狀清單,并提醒患者如果出現這些癥狀應立即就醫。

        (歐洲藥品管理局EMA網站)

        原文鏈接:

        https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/venclyxto-venetoclax-film-coated-tablets-updated-recommendations-tumour-lysis-syndrome-tls-cll


        英國警示CDK4/6抑制劑可引起間質性肺病和肺炎

          英國醫藥和健康產品管理局近期發布信息稱,細胞周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑(CDK4/6抑制劑)阿貝西利(abemaciclib)、哌柏西利(palbociclib)、ribociclib可導致間質性肺病和肺炎,包括嚴重病例。接受CDK4/6抑制劑治療的乳腺癌患者出現間質性肺病和肺炎,也有一些死亡病例的報告。在歐盟對安全數據進行評估之后,這些藥品的產品特征概要(SmPC)和患者信息卡(PIL)已經更新,包括對以上風險的警告。

          對醫務人員的建議

          abemaciclib、palbociclib和ribociclib適用于某些局部晚期或轉移性乳腺癌(完整適應癥見產品說明書)。已有使用這些藥品導致間質性肺病和肺炎的病例報道,并有嚴重或致死病例。

          在門診預約期間,詢問患者有關間質性肺病和肺炎的肺部癥狀,如咳嗽或呼吸困難,并建議他們在癥狀出現時立即尋求幫助。

          參考SmPC特別是第4.2和第4.4節的建議,評估出現新的或惡化的呼吸道癥狀的患者,并根據事件的嚴重性考慮劑量中斷、修改或中止。

          確保向患者提供PIL,以提供有關藥品信息及說明患者應該注意的癥狀。

          醫務人員向患者提供的建議

          如果服用CDK4/6抑制劑時出現新的或惡化的呼吸道癥狀,如咳嗽或呼吸急促,立即向醫務人員咨詢。

          已有服用這些藥品患者的肺病(包括肺部炎癥)報告,這些肺部疾病可能更嚴重或危及生命。

          務必閱讀藥品附帶的信息卡,并與醫務人員溝通交流。

          CDK4/6抑制劑

          CDK4/6抑制劑abemaciclib(商品名Verzenios)、palbociclib(商品名Ibrance)和ribociclib(商品名Kisqali)與芳香化酶抑制劑或氟維司坦聯合用于治療激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的局部晚期或轉移性乳腺癌。在絕經前或圍絕經期婦女中,內分泌治療應與促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動劑聯合使用。

        (英國醫藥和健康產品管理局網站)


        原文鏈接:

        https://www.gov.uk/drug-safety-update/cdk4-slash-6-inhibitors-abemaciclibv-palbociclibv-ribociclibv-reports-of-interstitial-lung-disease-and-pneumonitis-including-severe-cases


        加拿大提示妊娠20周以上使用非甾體抗炎藥或可致未出生嬰兒腎臟損害風險

         2021年6月8日,加拿大衛生部(Health Canada)發布信息稱,孕婦從懷孕大約20周或以后開始使用非甾體抗炎藥(NSAIDs),可能會導致未出生嬰兒罕見但嚴重的腎臟問題,并可能導致羊水過少和其他可能的并發癥。

         加拿大衛生部已經完成了一項安全審查,確認從懷孕約20周或之后開始使用非甾體抗炎藥,如乙酰水楊酸(阿司匹林)、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸和塞來昔布,可能會導致未出生嬰兒罕見但嚴重的腎臟問題,并可能導致羊水過少和其他可能的并發癥,例如在新生兒中引發肺發育受損和關節運動功能喪失(肢體攣縮)。

         根據上述研究發現,加拿大衛生部建議孕婦在懷孕大約20至28周期間不要使用非甾體抗炎藥,除非主管她們的醫務人員建議這樣做。非甾體抗炎藥的處方和非處方產品說明書標簽將更新上述信息。

         如果醫務人員認為患者在懷孕20至28周期間使用非甾體抗炎藥是必要的,加拿大衛生部建議在最短的時間內使用最低的有效劑量,如果治療時間超過48小時,可考慮通過超聲監測羊水水平。這些建議不適用于低劑量(81毫克)阿司匹林的使用,兒童專用配方(即那些僅適用于12歲以下兒童) 或直接用于眼部給藥的非甾體抗炎藥。

          消費者建議

          * 在懷孕20 - 28周時不要使用非甾體抗炎藥,除非主管醫務人員建議這樣做。

          * 在懷孕最后3個月(即超過28周至妊娠結束),使用非甾體抗炎藥仍是禁忌(不得使用)。

          * 如果懷孕并使用過非甾體抗炎藥,并且有健康問題,請咨詢主管醫務人員。

          * 向加拿大衛生部報告任何健康產品的副作用或投訴。

          (加拿大衛生部Health Canada網站)

          原文鏈接:

          https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2021/75763a-eng.php

          

        澳大利亞發布關于哌甲酯妊娠期間使用相關警示信息

          澳大利亞治療產品管理局(TGA)近期發布消息,告知醫務人員,已經把妊娠期間使用哌甲酯的新信息更新到產品信息(Product Information,PI)文件中。觀察性研究中發現,與未使用過哌甲酯的孕婦相比,在妊娠前三個月接受哌甲酯治療的孕婦,其胎兒心臟畸形發生率略有增加。因此,哌甲酯的妊娠期用藥分類已從B3類改為D類,PI文件包括與出生缺陷和畸形有關的最新安全信息。

          哌甲酯是一種中樞神經系統興奮劑。其作用機制尚不完全清楚,可能通過阻斷突觸前神經元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取,促進單胺類物質釋放到神經元外空間而發揮作用。

          哌甲酯在澳大利亞以Ritalin(利他林)、Concerta和其他仿制藥商標名銷售。利他林有即釋片(Ritalin10)和緩釋膠囊(Ritalin LA)兩種劑型,用于治療注意缺陷多動障礙(ADHD)。Ritalin10也適用于治療嗜睡癥。Concerta是一種緩釋片,適用于ADHD的治療。利他林和Concerta的產品信息都已更新,已將這些新信息納入其各自的“4.6生育、懷孕和哺乳”部分。

          澳大利亞的不良事件報告

          截至2021年6月4日,TGA未收到與哌甲酯相關的胎兒心臟畸形病例。然而世界衛生組織的全球個人病例安全報告數據庫VigiBase已經收到了28份關于該不良事件的報告。

        醫務人員信息

         除非經醫生評估潛在獲益大于可能風險,否則不應給育齡婦女處方哌甲酯。

        (澳大利亞治療產品管理局TGA網站)

        原文鏈接:

        https://www.tga.gov.au/publication-issue/methylphenidate-use-pregnancy


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